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Cristallographie des petites et moyennes molécules organiques

La détermination de la structure cristallographique d’un composé est souvent primordiale pour la compréhension de ses propriétés physiques et chimiques. Dans le cas des molécules pharmaceutiques par exemple, connaître la structure des phases cristallines est un enjeu particulièrement important puisque différents polymorphes peuvent présenter des comportements et des actions très contrastés. Une des étapes les plus délicates dans le processus de la détermination d’une structure est l’obtention d’un modèle cristallographique approché, qui est ensuite complété et précisé par affinement classique de type Rietveld. La diffraction des rayons X sur un échantillon monocristallin reste la technique la plus efficace pour obtenir ce modèle de départ. Elle est cependant impossible à mettre en oeuvre lorsque des monocristaux de qualité et de taille suffisantes ne peuvent être obtenus. La recherche du modèle cristallographique approché de la structure peut aussi se faire à partir d’échantillons polycristallins. En effet, tous les outils créés pour les monocristaux sont en théorie applicables aux données obtenues sur poudre, dans la mesure où un jeu de réflexions individuelles peut être reconstitué. En pratique, la projection de l’espace réciproque sur un seul axe et l’élargissement de la résolution instrumentale conduisent à la superposition des raies de Bragg, et limitent la précision de la détermination des intensités. Différentes méthodes numériques, particulièrement bien adaptées aux composés moléculaires organiques, ont été récemment développées pour résoudre ces difficultés. Basées sur des algorithmes de recherche d’optimisation globale dans l’espace direct, elles consistent à construire des ensembles de modèles structuraux soumis à des contraintes déduites de considérations de chimie moléculaire et d’environnement local.

Application aux études cristallographiques de dérivés stéroïdes

P. Martinetto, P. Terech, A. Grand, R. Ramasseul, E. Dooryhée, M. Anne.
Molecular structure of a D-homoandrostanyl steroid derivative : single crystal and powder diffraction analyses. J. Phys. Chem. B, 110 (31), 15127 -15133, 2006.

Les gels sont importants en médecine, biologie, chimie et science des polymères et trouvent de nombreuses applications pour la photographie, les cosmétiques, l’industrie alimentaire et celle du pétrole. Le système étudié ici appartient à la famille des gels physiques ; il est formé à partir d’une molécule organique de faible masse moléculaire et d’un solvant organique. Les images obtenues par microscopie électronique ont révélé un réseau tri-dimensionnel constitué de fibres hélicoïdales de 100 Å de diamètre dont les nœuds sont formés par fusion de celles-ci.

Des cristaux broyés du stéroïde di-n-propyl-17,17 aza-17a D-homo(5α) androstanol-3β (C25H45NO), mis en présence de différents solvants (cis/trans décaline, cyclohexane), donnent naissance à des gels dont les structures et les comportements optiques et rhéologiques apparaissent dépendre du type de solvant utilisé. Cette molécule qui présente des propriétés super-gélifiantes est composée de trois anneaux cyclohexane adjacents et d’un cycle cyclopentane (Fig. 1-2a). Nous mettons en évidence que la maille orthorhombique et la structure de la poudre de ce stéroïde sont identiques à celles du monocristal. L’étude cristallographique des gels (obtenus par dissolution dans différents solvants organiques) et des xérogels correspondants (après évaporation des phases liquides respectives) a été entreprise à partir de données de diffraction haute résolution sur la ligne BM16 de l’ESRF(Fig. 1-2c à 1-2e). Des expériences dynamiques pour préciser l’évolution de la phase gel au cours de l’évaporation du solvant ont été effectuées sur le diffractomètre D5000 du laboratoire (Fig. 1-2b), à l’aide d’une cellule de réaction développée pour cette application. Pour le xérogel obtenu après évaporation du solvant cis-décaline, nous montrons que la maille du cristal est quadruplée : a, 2b, 2c (P2122). Pour le xérogel obtenu à partir du solvant cyclohexane, nous mettons en évidence la présence de deux phases, l’une monoclinique, l’autre orthorhombique. La structure cristallographique du xérogel obtenu à partir du solvant trans-décaline est identique à celle du cristal.


Figure 2a : Di-n-propyl-17,17 aza-17a D-homo(5a) androstanol-3b, stéroïde androgène de formule moléculaire C25H45NO












Figure 2b : changement de structure au cours de l’évaporation du solvant, transition gel -> xérogel.












Figure 2c : affinement du diagramme de diffraction de la poudre cristallisée de la molécule gélifiante avant mélange avec le solvant organique (P 21 21 21)












Figure 2d : affinement du diagramme de diffraction du xérogel obtenu après évaporation du solvant cis-décaline. La maille du cristal est quadruplée : a, 2b, 2c - P2122












Figure 2e : xérogel obtenu après évaporation du solvant cyclohexane. Nous mettons en évidence la présence de 2 phases :
- phase orthorhombique PP 21 21 21 (identique à celle du cristal)
- phase monoclinique P2/m








Afin de proposer un modèle structural pour chacun des xérogels, nous avons tout d’abord recherché par RMN en phase solide et liquide d’éventuelles modifications de la conformation de la molécule en fonction du solvant. Les résultats montrent que les interactions intramoléculaires restent inchangées et que les changements de structure observés sont donc reliés à un empilement moléculaire et des interactions intermoléculaires différents.

Perspectives

Utilisation de diagrammes de diffraction sur poudre enregistrés à basse température

Les diagrammes de diffraction obtenus sur poudre pâtissent souvent de nombreux recouvrements des pics de Bragg et un effort instrumental doit donc être fait pour disposer de données expérimentales de qualité. Enregistrer des diagrammes de poudre à différentes températures peut permettre une meilleure séparation des pics de Bragg en exploitant l’anisotropie de dilatation (Brunelli et al., Ang. Chem. Int. Ed., 2003). Travailler à basse température peut aussi permettre d’obtenir des diagrammes de meilleures intensités sur des composés dont on diminue le désordre thermique. Ceci fait l’objet d’un développement instrumental au laboratoire, associant un cryostat 4K avec un détecteur linéaire courbe.

Combinaison avec la microdiffraction électronique

Il existe des échantillons complexes où la détermination des structures par diffraction des rayons X touche à ses limites. C’est notamment le cas d’échantillons présentant des difficultés inhérentes à leur nature (nanocristaux, mélanges polyphasés, échantillons archéologiques de petite taille et en partie altérés…). Pour ces échantillons une nouvelle voie de caractérisation s’ouvre actuellement : la cristallographie électronique. Celle-ci consiste à exploiter des données de diffraction électronique et d’images à haute résolution obtenues avec un microscope électronique à transmission. L’avantage de cette technique réside dans le fait que les grains d’une poudre peuvent être étudiés individuellement et constituent souvent des monocristaux pour la diffraction des électrons. De plus, l’analyse des images à haute résolution donne accès aux phases des facteurs de structure, information qui n’est pas accessible par diffraction des rayons X. Nous chercherons, dans les cas où cela s’avère pertinent, à combiner les données de diffraction des rayons X et de diffraction électronique. Les composés organiques apparaissent comme de bons candidats pour mettre en place cette méthodologie.

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